Pesquisadores do CTS-Cevap desenvolvem novo medicamento para doenças da pele

Pesquisa para Inovação * – Pesquisadores ligados ao Centro de Ciência Translacional e Desenvolvimento de Biofármacos (CTS), um Centro de Ciência para o Desenvolvimento (CCD) da FAPESP, desenvolveram um anticorpo monoclonal capaz de bloquear processos anormais de descamação da pele característicos de doenças como a dermatite atópica. Os chamados anticorpos monoclonais são proteínas – similares às secretadas por células do sistema imune humano – produzidas em laboratório para o diagnóstico e tratamento de diversas doenças.

O projeto é liderado por Marcelo Zani, pesquisador de pós-doutorado na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) com bolsa da FAPESP, sob orientação de Vitor Oliveira, pesquisador principal do CTS, sediado no Centro de Estudos de Venenos e Animais Peçonhentos (Cevap) da Universidade Estadual Paulista (Unesp), campus de Botucatu.

“Hoje os principais tratamentos para dermatite atópica são os corticoides e imunomoduladores, que atuam em vias da resposta inflamatória e do sistema imunológico”, diz Zani. “O principal problema desses medicamentos é que o uso contínuo não é recomendado, pelos diversos efeitos colaterais relacionados à modulação da resposta inflamatória e imunológica, incluindo o desenvolvimento de resistência pelo paciente”, ressalva.

As doenças

A renovação da pele é um processo natural do organismo, mas em algumas patologias ela pode se tornar prejudicial. A chave do processo está em algumas proteases – proteínas que quebram ligações de outras proteínas – que agem na transformação da barreira cutânea. Quando seu funcionamento está desregulado ou quando o organismo carece de inibidores naturais dessas enzimas, podem desencadear uma descamação sem controle dos tecidos.

A rara síndrome de Netherton, por exemplo, provoca uma descamação praticamente ininterrupta da pele, acompanhada de erupções, inchaço e urticária. Já a dermatite atópica, uma manifestação clínica menos grave, causa ressecamento da pele e coceira persistente, podendo evoluir para ferimentos. De acordo com a Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD), a condição afeta entre 15% e 25% das crianças e cerca de 7% dos adultos no Brasil, com a incidência aumentando nos últimos anos.

Origem da ideia

No período em que realizava o doutorado na Universidade Federal do ABC (UFABC), no laboratório do professor Luciano Puzer, Zani passou a estudar uma nova molécula com proposta inovadora de tratamento para a doença. Os pesquisadores desenvolveram um fármaco capaz de inibir a enzima associada ao excesso de descamação da pele (calicreína tecidual 7, KLK7) e, consequentemente, à manifestação da dermatite atópica.

O medicamento surgiu no contexto das pesquisas da UFABC voltadas à descoberta de novos anticorpos por meio da tecnologia chamada phage display. Puzer teve contato com a metodologia em uma universidade na Alemanha e a trouxe para o laboratório no Brasil. Nessa técnica, vírus que infectam bactérias (bacteriófagos, ou simplesmente fagos) são modificados para exibir proteínas, como anticorpos, em sua superfície. Essa exibição permite selecionar os fagos com maior capacidade de se ligar a alvos específicos relacionados a diferentes doenças.

Quando Zani chegou à Unifesp, no Departamento de Biofísica do professor Oliveira, levou a tecnologia phage display, que passou a ser aplicada principalmente no estudo de anticorpos com afinidade ao vírus causador da COVID-19. Por causa da eficácia e da praticidade dessa metodologia, o grupo expandiu seu uso para outros projetos de busca por anticorpos e se envolveu também nos estudos do fármaco voltado ao tratamento da dermatite atópica.

Como funciona

Segundo Zani, a formulação do fármaco combina um novo anticorpo recombinante com uma via de aplicação tópica à base de hidrogel. Embora já existam no mercado produtos que utilizam anticorpos recombinantes para tratar a dermatite atópica, eles apresentam formulação sistêmica, por injeção subcutânea.

Esta é, portanto, a primeira proposta de tratamento com anticorpo via aplicação tópica, pois visa a inibição de uma enzima localizada na camada mais superficial da pele. Isso permite um tratamento localizado, reduzindo o risco de efeitos colaterais. Outro benefício da aplicação local é que ela permite utilizar menores quantidades do princípio ativo, diminuindo os custos de fabricação.

Zani sugere que o fármaco também pode ter outras aplicações, já que a enzima-alvo está relacionada ao desenvolvimento de outras doenças de pele, como a psoríase – enfermidade de alta prevalência no Brasil e no mundo que causa manchas vermelhas acompanhadas de coceira ou ardência intensa.

Desenvolvimento

Atualmente, o medicamento para dermatite atópica está na etapa de prova de conceito, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança da dose proposta. Essa fase está sendo realizada em parceria com diversas instituições de pesquisa, públicas e privadas, e envolve testes em modelos animais, neste caso, cães com dermatite atópica.

“A escolha do modelo de cães foi crucial para essa etapa, uma vez que esses animais são afetados naturalmente pela dermatite atópica, de modo que a doença não precisa ser induzida no animal. Em modelos de roedores, onde a doença é induzida, existe a perturbação das vias inflamatórias no animal, e como nosso fármaco não atua nessas vias, tal modelo não se mostra adequado”, aponta Zani.

Após a prova de eficácia e segurança, o fármaco deve passar pelos testes pré-clínicos e clínicos (em humanos), além dos testes de caracterização do medicamento (que incluem estabilidade, por exemplo), até que possa ser registrado nos órgãos regulatórios, como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), e ficar disponível na rede de saúde. O produto já tem pedido de patente registrado no Brasil, nos Estados Unidos e na Europa.

O medicamento é o primeiro bioproduto da startup Biotecnologia KRABS, fundada por Zani e Puzer, tendo como sócios os professores da Unifesp e do CTS-Cevap Oliveira e Jair Chagas, e apoiada pelo Programa FAPESP de Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas (PIPE) (leia mais em https://pesquisaparainovacao.fapesp.br/3078).

Nas etapas futuras, o medicamento poderá ser produzido em escala-piloto para testes clínicos na V-Biopharma, a Fábrica-Escola de Biofármacos vinculada ao CTS-Cevap e sediada na Unesp (leia mais em: agencia.fapesp.br/51939). O espaço permite que a produção esteja dentro das chamadas boas práticas de fabricação.

“Esse é um dos principais motivos de estarmos ligados ao CTS-Cevap. Nosso bioproduto poderá ser desenvolvido na V-Biopharma, pois precisamos manter a segurança e a reprodutibilidade”, destaca Oliveira.

*Com informações de Juliana Marques, do CTS-Cevap.